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《Nature》:自闭症患者大脑皮层中的转录失调广泛存在于大脑皮层的各个区域,而并不只限于局部,远超以往认知!

更新时间:2023-10-24 02:38:26点击次数:703次字号:T|T

这项研究通过一个更大规模的涵盖ASD患者大脑皮层四个小叶的样本队列,证明了转录失调在ASD患者大脑皮层中广泛存在,并且靠后区域的转录失调比靠前区域严重。

近日,由加州大学洛杉矶分校的Daniel H. Geschwind和Michael J. Gandal领衔的研究团队,在《Nature》期刊上发表重要研究成果[5]。

他们分析了725份来自112个ASD患者及正常人遗体的大脑样本,涵盖11个不同的大脑皮层区域,利用样本的RNA测序数据,他们发现在大脑皮层中存在广泛的转录组变化,并且呈现出从前到后(额叶到枕叶)越发明显的趋势,这比以前所知的要广泛得多后续的单核RNA测序数据和甲基化谱则表明,上述分子特征主要影响了兴奋性神经元以及神经胶质细胞。

 研究人员还认为,这个研究表明,大脑中的广泛的RNA变化可能是ASD的原因,而不是这种疾病的结果[6]。

Geschwind团队首先对725份涵盖11个大脑皮层区域(其中包含了额叶、顶叶、颞叶、枕叶四个皮层小叶)的样本进行了RNA测序,这个样本量几乎是以往研究的3倍,这些样本来自49个ASD患者的遗体和54个相匹配的健康人遗体。

研究结果表明,ASD患者大脑皮层中的转录失调所呈现的分子病理广泛存在于大脑皮层的各个区域,而并不只限于局部


发生显著皮层不同区域的转录组特性衰减(ARI)的10对皮层区域


结合以往的报道,Geschwind和他的同事推断产生这种现象的原因可能是:大脑皮层靠后区域例如BA17相比于皮层其他区域是神经元最密集的区域,在小鼠和灵长类动物的大脑皮层中观察到神经元密度也有从前到后增加的梯度。因此由ASD带来的转录失调严重性与皮层区域中神经元密度有关。

他们还通过分析ASD患者大脑皮层中转录组的变化,和以往报道的灵长类动物皮层各个区域的神经元密度数据的关联性证实了上述推断。 

Geschwind团队推测,ASD相关的基因转录的大范围失调,很有可能反映了皮层中各种细胞比例的变化。那么真相究竟是否如此呢? 

为搞清楚上述问题,他们对来自6个有明显基因差异表达特征的ASD患者,和6个匹配的正常人大脑皮层的250000个细胞核进行了单核RNA测序,这些细胞涵盖了额叶、顶叶和枕叶皮层。通过对snRNA-seq数据的聚类,他们识别到了26种不同的细胞类群,这基本上代表了所有在大脑皮层中出现的细胞类型。

 

snRNA-seq聚类得到26种细胞类型

他们推测前面发现的ASD相关的转录失调,有可能反映了细胞类型特异的基因表达变化,于是他们对在snRNA-seq中发现的26中细胞类型分别计算了细胞特异差异表达基因。结果他们再次观察到了皮层的梯度变化——从前到后差异基因越来越多。其中兴奋性神经元拥有最多的差异基因,并且在枕叶中的兴奋性神经元更为显著。


 上述结果表明,细胞类型特异的基因差异表达很大程度上导致了ASD患者大脑皮层中广泛存在的转录失调,而细胞类型比例的变化带来的影响很小。

总的来讲,这项研究通过一个更大规模的涵盖ASD患者大脑皮层四个小叶的样本队列,证明了转录失调在ASD患者大脑皮层中广泛存在,并且靠后区域的转录失调比靠前区域严重,而这种广泛的转录失调背后是皮层中细胞类型特异的基因转录失调。

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